维莫非尼单药 vs. 联合治疗：哪种方案延长生存期更优？

　　维莫非尼单药治疗BRAF V600突变阳性黑色素瘤的中位PFS为6.9-7.3个月，中位OS为13.6-16.9个月，ORR为40%-57%。然而，单药治疗易引发耐药，中位缓解持续时间（DOR）仅为12.3个月。III期研究显示，单药治疗的5年OS率仅为21%，长期生存获益有限。

　　联合治疗的疗效突破

　　维莫非尼+科美替尼（Cobimetinib）：

　　COBRIM研究显示，联合治疗的中位PFS为12.3个月，中位OS为22.3个月，ORR为68%，显著优于单药治疗（PFS 7.2个月，OS 17.4个月，ORR 50%）。联合治疗的5年OS率达31%-34%，较单药治疗提高10%-13%。

　　康奈非尼+比美替尼（Encorafenib+Binimetinib）：

　　COLUMBUS研究显示，联合治疗的中位PFS为14.9个月，中位OS为33.6个月，ORR为63%，DOR为16.6个月。联合治疗的5年OS率达35%，显著高于维莫非尼单药（21%）和康奈非尼单药（23.5%）。

　　联合治疗的优势机制

　　BRAF抑制剂单药治疗易通过MAPK通路旁路激活（如NRAS突变、MEK扩增）导致耐药，而联合MEK抑制剂可阻断旁路激活，延缓耐药发生。联合治疗还可降低皮肤毒性风险，如维莫非尼+科美替尼组的cuSCC发生率（3%）显著低于单药组（24%）。

　　安全性对比

　　联合治疗的不良反应发生率高于单药治疗，但多数可控。维莫非尼+科美替尼组的3-4级不良反应包括腹泻（14%）、ALT升高（11%）和痤疮样皮炎（10%）。康奈非尼+比美替尼组的3-4级不良反应包括贫血（19%）、血肌酐升高（17%）和高血压（15%）。

　　个体化治疗选择

　　适合单药治疗的患者：

　　年老体弱或合并基础疾病（如心功能不全）的患者；

　　无法耐受联合治疗不良反应的患者。

　　适合联合治疗的患者：

　　无症状脑转移患者（联合治疗的颅内ORR达18%-33%）；

　　LDH水平正常或低肿瘤负荷患者（联合治疗的5年PFS率达39%-48%）。

　　联合治疗显著延长BRAF突变黑色素瘤患者的生存期，但需权衡不良反应和经济负担。对于一般状况良好的患者，优先推荐联合治疗；对于高龄或合并症患者，单药治疗仍是合理选择。

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