多发性骨髓瘤治疗：马法兰的疗效与毒性如何平衡？

　　马法兰（Melphalan）作为经典的烷化剂类药物，通过与DNA发生交叉联结，抑制肿瘤细胞增殖，是多发性骨髓瘤（MM）治疗的核心药物之一。在自体造血干细胞移植（ASCT）预处理中，马法兰200mg/m²单药方案可使患者达到≥近完全缓解（nCR）的比例达22%-39%，中位无进展生存期（PFS）为46-83个月。一项开放标签2b期研究显示，马法兰联合EVOMELA方案在移植前100天的客观缓解率（ORR）达99%，完全缓解率（CR）为31%，且治疗相关死亡率为0%。然而，马法兰的疗效与剂量密切相关，高剂量（280mg/m²）虽可提升缓解率（≥nCR 39%），但3级黏膜炎发生率显著增加（未见于200mg/m²组）。

　　骨髓抑制的毒性特征与风险分层

　　骨髓抑制是马法兰最主要的剂量限制性毒性，3-4级中性粒细胞减少发生率达63%，血小板减少发生率为45%。毒性高峰通常出现在化疗后7-14天，恢复需2-4周。一项纳入113例患者的随机对照研究显示，200mg/m²组与280mg/m²组的3级胃肠副作用发生率分别为2%和显著更高，且住院率增加（59% vs 43%）。肾功能不全患者（肌酐清除率<30ml/min）需将剂量减少50%，以避免药物蓄积。

　　毒性管理策略

　　剂量优化：

　　初始剂量调整：根据患者体重、肾功能及合并症分层，采用个体化给药方案。例如，老年患者（≥65岁）或合并心血管疾病者，推荐起始剂量为0.15mg/kg/天，分次服用。

　　动态监测：化疗期间每3天复查血常规，若白细胞计数<1.0×10⁹/L或血小板计数<50×10⁹/L，需暂停用药并给予G-CSF支持。

　　支持治疗：

　　感染防控：预防性使用抗生素（如喹诺酮类）可降低发热性中性粒细胞减少（FN）发生率。

　　输血管理：血小板计数<10×10⁹/L或存在活动性出血时，立即输注血小板。

　　联合治疗减毒：

　　马法兰联合硼替佐米（1.0mg/m²，-6、-3、+1、+4天）的预处理方案，可使移植后CR率+VGPR率达70%，且3级黏膜炎发生率降低至10%。

　　长期安全性与继发风险

　　马法兰长期使用显著增加继发恶性肿瘤风险，尤其是急性髓系白血病（AML）和骨髓增生异常综合征（MDS）。一项纳入793例患者的回顾性研究显示，马法兰200mg/m²组、140mg/m²+TBI组和140mg/m²+白消安（Bu）组的5年AML/MDS发生率分别为5%、3%和2%。因此，治疗期间需每6个月进行骨髓穿刺检查，监测染色体异常。

　　马法兰在MM治疗中疗效显著，但需通过剂量优化、支持治疗和联合方案平衡毒性。对于年轻、体能状态良好的患者，推荐200mg/m²剂量；对于老年或合并症患者，建议采用减量方案或联合硼替佐米以降低毒性。长期随访和继发肿瘤监测是保障治疗安全性的关键。

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