双靶联合 vs 单药：BRAF抑制剂的最佳使用策略

　　BRAF突变是多种恶性肿瘤（如黑色素瘤、非小细胞肺癌）的重要驱动基因，其过度激活通过MAPK信号通路促进肿瘤细胞增殖。BRAF抑制剂（如达拉非尼、维莫非尼）和MEK抑制剂（如曲美替尼、考比替尼）是针对该通路的靶向药物。然而，单药治疗常因MAPK通路再激活导致耐药，疗效受限。双靶联合治疗通过同时阻断BRAF和MEK，显著提升疗效并延缓耐药。

　　临床试验数据与疗效对比

　　黑色素瘤治疗：

　　COMBI-d研究：达拉非尼+曲美替尼联合治疗BRAF V600突变晚期黑色素瘤，ORR达66%，显著高于达拉非尼单药的51%（P<0.0001）。联合治疗组中位PFS为9.3个月，显著长于单药组的8.8个月（P=0.005）。

　　COMBI-AD研究：联合治疗用于BRAF V600突变III期黑色素瘤术后辅助治疗，3年RFS率达58%，显著高于安慰剂组的39%（P<0.0001）。

　　非小细胞肺癌治疗：

　　BRF113928研究：达拉非尼+曲美替尼一线治疗BRAF V600突变晚期NSCLC，ORR达64%，中位PFS为14.6个月，中位OS为24.6个月。而免疫治疗在BRAF突变NSCLC中的ORR仅为20-30%，PFS不超过5.5个月。

　　PHAROS研究：康奈非尼+比美替尼治疗BRAF V600E突变NSCLC，初治患者ORR达75%，既往治疗患者ORR为46%，中位DOR为16.7个月。

　　耐药机制与双靶优势

　　单药耐药机制：BRAF抑制剂单药治疗常导致MAPK通路再激活，如RAS基因突变、CRAF激活或MEK1/2磷酸化增强。

　　双靶联合优势：通过同时抑制BRAF和MEK，双靶治疗可显著降低MAPK通路再激活风险。例如，达拉非尼+曲美替尼联合治疗可使BRAF V600突变黑色素瘤患者的PFS延长至14.6个月，而单药治疗仅为8.8个月。

　　安全性与不良反应管理

　　常见不良反应：双靶治疗常见不良反应包括发热（52-71%）、皮疹（42%）、疲劳（47%）等，但多为1-2级，可通过剂量调整和多学科协作有效控制。

　　发热管理：首次发热发作的中位时间约为4周，中位持续时间为3-9天。可通过剂量中断、非甾体抗炎药（如布洛芬）或类固醇预防性治疗控制发热。

　　皮肤毒性管理：皮疹分级管理，I级使用润肤剂，II级加用皮质类固醇激素，III级及以上需中断治疗并加用全身糖皮质激素。

　　双靶联合治疗通过同时阻断BRAF和MEK，显著提升疗效并延缓耐药，是BRAF突变患者的最佳选择。尽管存在发热、皮疹等不良反应，但通过规范管理可有效控制。对于BRAF突变晚期黑色素瘤和NSCLC患者，双靶联合治疗应作为一线治疗方案。

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