达克替尼ARCHER 1050研究解读：为何PFS和OS均优于吉非替尼？

　　达克替尼作为第二代不可逆的EGFR酪氨酸激酶抑制剂，在ARCHER 1050研究中展现了显著的临床优势。该研究是一项全球多中心、随机、开放标签的III期临床试验，纳入452例未接受过系统治疗的EGFR敏感突变（19外显子缺失或21外显子L858R突变）晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者，按1:1比例随机分配至达克替尼组（45mg/日）和吉非替尼组（250mg/日）。研究主要终点为无进展生存期（PFS），次要终点包括总生存期（OS）、客观缓解率（ORR）和缓解持续时间（DoR）。

　　研究结果显示，达克替尼组的中位PFS达14.7个月，显著优于吉非替尼组的9.2个月（HR=0.59，P<0.0001）。在亚洲亚组分析中，达克替尼的中位PFS进一步延长至16.5个月，而吉非替尼组为9.3个月（HR=0.509，P<0.0001）。更引人注目的是，达克替尼组的OS也显著优于吉非替尼组，中位OS分别为34.1个月和26.8个月（HR=0.76，P=0.0155）。在亚洲人群中，达克替尼组的OS优势更为明显，中位OS达37.7个月，较吉非替尼组的29.1个月延长8.6个月（HR=0.759，P=0.0457）。

　　达克替尼的疗效优势源于其独特的作用机制。作为不可逆的泛HER抑制剂，达克替尼不仅能与EGFR形成共价键，还能抑制HER2和HER4等受体，从而更全面地阻断肿瘤细胞的增殖信号通路。在19外显子缺失突变患者中，达克替尼的中位PFS达18.1个月，而吉非替尼组为11.1个月；在21外显子L858R突变患者中，达克替尼的中位PFS为15.9个月，仍显著优于吉非替尼组的9.2个月。此外，达克替尼在脑转移患者中也表现出色，疾病控制率（DCR）高达96.3%，完全缓解率（CR）为21.6%。

　　安全性方面，达克替尼的不良反应谱与吉非替尼有所不同。达克替尼组最常见的3级以上不良反应包括腹泻（11%）、皮疹（21%）和甲沟炎（14%），而吉非替尼组主要为腹泻（3%）和肝功能异常（10%）。尽管达克替尼的不良反应发生率较高，但通过剂量调整（从45mg减至30mg或15mg），66%的患者能够耐受治疗，且OS获益不受影响。

　　ARCHER 1050研究证实，达克替尼通过不可逆的泛HER抑制作用，显著延长了EGFR突变阳性NSCLC患者的PFS和OS，尤其在亚洲人群和脑转移患者中疗效更为突出。其剂量调整策略有效平衡了疗效与安全性，为临床提供了新的治疗选择。

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