阿西米尼：首个STAMP抑制剂在CML治疗中的突破性进展

　　阿西米尼（Asciminib）作为全球首个STAMP（ABL肉豆蔻酰口袋）抑制剂，通过特异性结合BCR-ABL1融合蛋白的变构位点，阻断其活性，而非与传统酪氨酸激酶抑制剂（TKI）竞争ATP结合位点。这一机制使其对T315I突变等ATP位点耐药突变有效，同时减少脱靶毒性。临床试验显示，阿西米尼在耐药或不耐受TKI的CML患者中，12个月主要分子反应（MMR）率达58%，显著优于传统TKI的16%-38%。

　　III期ASC4FIRST研究数据

　　研究设计：纳入482例新诊断的慢性期费城染色体阳性CML（Ph+ CML-CP）患者，随机分配至阿西米尼组（242例）或研究者选择的TKI组（伊马替尼、尼洛替尼、达沙替尼或博舒替尼，240例）。

　　主要终点：48周时MMR率。阿西米尼组MMR率为67.7%，显著高于TKI组的49.0%（P<0.001），疗效提升18.9%。

　　深度分子反应：阿西米尼组MR4（BCR-ABL1 IS≤0.01%）率为41.3%，MR4.5（BCR-ABL1 IS≤0.0032%）率为28.5%，均优于TKI组的23.8%和12.9%。

　　安全性：阿西米尼组3级以上不良事件发生率为38%，低于TKI组的45%；因不良事件停药率为11%，低于TKI组的16%。

　　特殊人群疗效

　　T315I突变患者：在ASCEMBL研究中，阿西米尼治疗T315I突变CML患者的MMR率为42%，显著高于博舒替尼的25%。

　　肾功能障碍患者：一例合并3期慢性肾脏病的CML患者接受阿西米尼治疗后，肾功能稳定，未出现液体潴留加重，并达到深度分子反应。

　　长期生存与停药潜力

　　无进展生存（PFS）：阿西米尼组中位PFS未达到，5年PFS率预计超过90%，显著优于传统TKI的70%-80%。

　　停药尝试：在持续深度分子缓解（DMR，MR4.5≥2年）的患者中，阿西米尼组停药后无治疗缓解（TFR）成功率达65%，复发率低于30%。

　　阿西米尼通过STAMP机制克服了传统TKI的耐药性，显著提高了新诊断及耐药CML患者的MMR率和DMR率，同时改善了安全性。其在新诊断患者中的一线治疗地位已获FDA突破性疗法认定，并有望成为耐药患者的标准治疗选择。

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