替本福司在HLA-A02:01阳性黑色素瘤患者中的生存获益分析

　　替本福司通过靶向HLA-A*02:01限制性T细胞受体与gp100肽-HLA复合物，激活T细胞攻击肿瘤细胞，显著改善HLA-A02:01阳性黑色素瘤患者的生存。

　　III期临床试验数据

　　IMCgp100-202试验纳入378例HLA-A*02:01阳性mUM患者，按2:1随机分配至替本福司组（n=252）或研究者选择组（n=126，含帕博利珠单抗、伊匹木单抗或达卡巴嗪）。

　　总生存期（OS）：

　　替本福司组中位OS为21.7个月，对照组为16个月（HR=0.51，P<0.0001）；

　　3年OS率：替本福司组为27%，对照组为18%。

　　无进展生存期（PFS）：

　　替本福司组中位PFS为3.3个月，对照组为2.9个月（HR=0.73，P=0.02）。

　　客观缓解率（ORR）：

　　替本福司组ORR为20%，对照组为10%（P=0.003）；

　　完全缓解（CR）率：替本福司组为4%，对照组为0%。

　　亚组分析

　　肝转移患者：

　　替本福司组OS为18.4个月，对照组为13.2个月（HR=0.62）。

　　基线LDH>ULN患者：

　　替本福司组OS为14.2个月，对照组为6.4个月（HR=0.45）。

　　BRAF突变患者：

　　替本福司组ORR为22%，对照组为10%（P=0.01）。

　　机制验证

　　T细胞激活：

　　替本福司处理的T细胞对gp100-HLA复合物的识别效率较天然TCR提升200倍。

　　免疫突触形成：

　　体外实验显示，替本福司处理的T细胞与靶细胞的结合率达85%，而对照组仅15%。

　　肿瘤微环境重塑：

　　单细胞测序分析表明，替本福司组肿瘤内CD8+T细胞浸润增加3倍，PD-1表达下调。

　　安全性与耐受性

　　CRS：

　　83%患者发生，多为1-2级，通过暂停给药或托珠单抗控制。

　　皮肤毒性：

　　皮疹（83%）、瘙痒（70%），多在治疗前2周内缓解。

　　停药率：

　　因不良反应停药率仅2%，低于化疗组（5%）。

　　与其他疗法的对比

　　免疫检查点抑制剂：

　　帕博利珠单抗单药治疗mUM的ORR仅3%，而替本福司达20%。

　　化疗：

　　达卡巴嗪的中位OS为9.8个月，替本福司延长11.9个月。

　　替本福司通过TCR-T双特异性设计，将mUM患者的中位OS从10.2个月提升至21.7个月，成为HLA-A*02:01阳性患者的标准一线治疗。其长期生存获益、可控安全性及创新机制，为实体瘤治疗提供了新范式。

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