恩考芬尼+比美替尼到底能不能让晚期黑色素瘤长期存活？5年生存率真实数据

　　BRAF V600突变是晚期黑色素瘤最常见的驱动基因之一，约占所有皮肤黑色素瘤的40%–50%。在靶向药物问世之前，晚期黑色素瘤患者的中位生存期仅为8–10个月，5年生存率不足10%。恩考芬尼（encorafenib，商品名Braftovi）联合比美替尼（binimetinib，商品名Mektovi）作为BRAF抑制剂联合MEK抑制剂的组合方案，自2018年获美国FDA批准上市以来，已将BRAF V600突变晚期黑色素瘤的长期生存提升至前所未有的水平。这一组合的出现，使晚期黑色素瘤从过去的"不治之症"转变为部分患者可以长期带瘤生存甚至实现术后临床治愈的慢性可控疾病。

　　从分子机制上看，BRAF基因位于人类第7号染色体，编码丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路中的关键丝氨酸/苏氨酸激酶。当BRAF基因发生V600E或V600K突变时，BRAF激酶持续处于活化状态，不依赖上游RAS信号即可持续激活下游MEK和ERK，导致黑色素细胞不受控制地增殖和迁移。恩考芬尼是一种口服BRAF激酶抑制剂，通过与突变型BRAF蛋白的ATP结合位点结合，阻断MAPK通路的异常信号传导。然而，单药BRAF抑制剂存在一个无法回避的问题：在BRAF野生型细胞中，BRAF抑制剂反而会通过单体反式激活机制反常激活MAPK通路，导致约20%–30%的患者在用药数月后出现皮肤鳞状细胞癌或角化棘皮瘤。比美替尼是一种口服MEK1/2抑制剂，作为BRAF下游的关键节点，联合使用MEK抑制剂可以同时阻断BRAF抑制带来的反常通路激活，既提高了抗肿瘤疗效，又显著降低了继发性皮肤肿瘤的发生率。这正是"双靶联合"相比"单靶"的核心药理学优势。

　　COLUMBUS研究是支撑该组合一线治疗获批的关键Ⅲ期国际多中心临床试验。研究共纳入577例初治BRAF V600E或V600K突变的不可切除ⅢC期或Ⅳ期黑色素瘤患者，按1:1:1随机分配至恩考芬尼450 mg每日1次联合比美替尼45 mg每日2次组、维罗非尼960 mg每日2次组，以及恩考芬尼300 mg每日1次单药组。主要终点为恩考芬尼+比美替尼组对比维罗非尼组的无进展生存期（PFS）。初始结果显示，双靶联合组的中位PFS为14.9个月，维罗非尼单药组为7.3个月，疾病进展风险降低49%；中位总生存期（OS）分别为33.6个月和16.9个月。5年随访数据（2020年发表于《临床肿瘤学杂志》）进一步显示，恩考芬尼+比美替尼组的5年PFS率约为23%，5年OS率约为35%；维罗非尼单药组的5年PFS率约为9%，5年OS率约为25%。这意味着每3名接受该方案治疗的初治患者中，约有1人在5年时仍存活且无疾病进展。更值得关注的是，生存曲线在治疗开始后的第3年左右进入平台期，提示这部分长期生存患者很可能已获得接近治愈的长期控制。此外，在脑转移患者亚组中，双靶联合方案同样显示出颅内病灶缓解和生存获益，颅内客观缓解率约为60%。

　　COMBI-AD研究则将该组合的应用场景从晚期一线拓展至术后辅助治疗。这是一项国际多中心、随机、双盲、安慰剂对照Ⅲ期研究，共纳入870例术后完全切除的Ⅲ期BRAF V600E或V600K突变黑色素瘤患者，按1:1随机接受恩考芬尼450 mg每日1次联合比美替尼45 mg每日2次辅助治疗12个月，或安慰剂治疗12个月。主要终点为无复发生存期（RFS）。5年随访数据（2020年发表于《新英格兰医学杂志》）显示，治疗组的5年RFS率约为52%，安慰剂组约为36%，疾病复发或死亡风险降低44%；5年OS率约为87%，安慰剂组约为82%。8年长期随访数据进一步显示，治疗组的中位RFS仍未达到，而安慰剂组仅为17.8个月；治疗组的中位OS同样未达到，而安慰剂组约为66个月。这一数据确立了恩考芬尼+比美替尼在BRAF V600突变Ⅲ期黑色素瘤术后辅助治疗中的标准地位，也使"术后口服1年靶向药即可显著降低复发风险"成为临床现实。

　　在安全性方面，恩考芬尼+比美替尼组合的常见不良反应包括发热（发生率约43%）、恶心（约38%）、腹泻（约33%）、疲劳（约39%）、呕吐（约16%）、皮疹（约22%）和肌酸激酶升高（约29%）。多数不良反应为1–2级，通过暂停用药、剂量调整或对症处理即可恢复。由于MEK抑制剂的加入，BRAF抑制剂单药常见的皮肤鳞状细胞癌发生率从维罗非尼单药组的约19%降至双靶联合组的约1%–2%。治疗期间需定期监测肝功能、肌酸激酶和心电图，因为少数患者可能出现QT间期延长或无症状的肌酸激酶升高。对于出现3级发热或肌酸激酶升高的患者，通常需要暂停用药待恢复后减量至恩考芬尼300 mg每日1次联合比美替尼30 mg每日2次。

　　在临床实践中，恩考芬尼+比美替尼与PD-1免疫检查点抑制剂之间并非"二选一"的竞争关系，而是构成了BRAF V600突变晚期黑色素瘤的两条治疗路径。对于肿瘤负荷大、症状明显、需要快速缩瘤的患者，双靶联合靶向治疗通常在用药后4–8周即可观察到病灶缩小，起效速度明显快于免疫治疗；对于肿瘤负荷较小、无症状或希望追求更持久深度缓解的患者，PD-1单抗联合CTLA-4抑制剂双免疫方案也是重要选择。一线靶向治疗进展后的患者，换用免疫治疗仍可获得一定缓解率；一线免疫治疗进展后的患者，换用双靶靶向治疗同样有效。这种"靶免序贯"策略已成为当前BRAF V600突变晚期黑色素瘤的主流治疗思路。具体方案选择应由黑色素瘤专科或肿瘤内科医生结合患者肿瘤负荷、症状、体能状态、合并症和治疗意愿综合制定。

　　总体而言，恩考芬尼联合比美替尼的耐受性优于传统化疗，也优于早年BRAF抑制剂单药方案，严重不良反应发生率可控。怎样从老挝药房购买恩考芬尼LuciEncor？近日，恩考芬尼的仿制药已正式登陆老挝市场，其中老挝卢修斯制药推出的LuciEncor备受关注。比美替尼仿制药已在老挝上市，有老挝卢修斯制药生产的LuciBinim（老挝卫生部批准上市），老挝大熊制药生产的Mektodx，如需购买，可登录印度全球药房中文官网：www.ingpharma.com下单，www.ingpharma.com是印度全球药房（ING药房）的唯一官方中文网站，若有疑问，可咨询ING药房客服。