替本福司Tebentafusp治疗葡萄膜黑色素瘤的创新机制，替本福司价格

　　葡萄膜黑色素瘤（mUM）作为起源于眼部色素细胞的罕见恶性肿瘤，因其高转移率和治疗手段有限，长期被视为临床难题。传统疗法如化疗、免疫检查点抑制剂的客观缓解率（ORR）不足10%，中位总生存期（OS）徘徊在10个月左右。2022年，全球首款T细胞受体（TCR）双特异性抗体药物——替本福司（Tebentafusp，商品名Kimmtrak）获FDA批准，成为首个针对mUM的靶向疗法。其创新机制通过重塑肿瘤免疫微环境，将患者中位OS提升至21.7个月，3年生存率达27%，开创了实体瘤治疗的新范式。

　　TCR-CD3双特异性设计的分子基础

　　替本福司的核心创新在于其双特异性结构：一端为高亲和力可溶性TCR，靶向黑色素瘤相关抗原gp100与HLA-A*02:01分子形成的复合物；另一端为抗CD3单链抗体（scFv），可激活T细胞。传统TCR对gp100-HLA复合物的识别效率极低，而替本福司通过工程化改造，将TCR亲和力提升至天然状态的100万倍，体外实验显示其与靶细胞的结合率从15%跃升至85%。这种设计使T细胞能够精准识别低浓度肿瘤抗原，突破了免疫逃逸的屏障。

　　免疫突触形成与细胞毒性增强

　　替本福司通过诱导T细胞与肿瘤细胞形成免疫突触，触发颗粒酶B和穿孔素的释放，直接溶解肿瘤细胞。单细胞测序分析表明，治疗组肿瘤内CD8+T细胞浸润量较对照组增加3倍，且PD-1表达下调，表明T细胞功能未被抑制。在体外实验中，替本福司以100pM浓度刺激外周血单核细胞（PBMC），可在40-48小时内通过caspase 3/7激活介导CD8+T细胞杀伤，即使存在调节性T细胞（Treg）仍保持活性。此外，CD4+T细胞亚群也参与肿瘤裂解，显示多克隆T细胞激活效应。

　　肿瘤微环境重塑与长期免疫记忆

　　替本福司不仅直接杀伤肿瘤细胞，还通过重塑肿瘤微环境建立持久免疫应答。治疗组患者血清中干扰素-γ（IFN-γ）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）等炎性因子水平显著升高，同时诱导趋化因子CXCL10分泌，招募更多T细胞浸润。长期随访显示，3年生存率达27%，且亚组分析表明，肝转移患者OS延长5.2个月（18.4 vs 13.2个月），基线乳酸脱氢酶（LDH）升高患者OS延长7.8个月（14.2 vs 6.4个月），提示其对高危人群的显著获益。这种持久效应可能与记忆T细胞的形成有关，但具体机制仍需进一步研究。

　　临床数据验证的创新价值

　　III期IMCgp100-202试验（NCT03070392）中，252例HLA-A*02:01阳性mUM患者接受替本福司治疗，中位OS达21.7个月，较对照组（16个月）降低49%死亡风险（HR 0.51，P<0.0001）。ORR为20%（对照组10%），完全缓解率（CR）达4%。与帕博利珠单抗（ORR 3%）、达卡巴嗪（中位OS 9.8个月）等传统疗法相比，替本福司展现出显著优势。此外，其3级以上免疫相关不良事件（irAE）发生率仅15%，低于溶瘤病毒T-VEC联合伊匹木单抗的45%，平衡了疗效与安全性。

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