TAF vs TDF：更低骨肾毒性是否意味着长期更优安全性？

　　在慢性乙型肝炎（CHB）的长期治疗中，药物安全性与疗效的平衡始终是临床决策的核心。富马酸丙酚替诺福韦（TAF）与富马酸替诺福韦二吡呋酯（TDF）作为一线抗病毒药物，均通过抑制病毒逆转录酶发挥作用，但TAF凭借其独特的肝脏靶向释放机制，显著降低了血浆中替诺福韦的暴露量，从而在骨肾安全性上展现出突破性优势。

　　肾脏安全性：从机制到临床的验证

　　TDF的肾毒性源于其高血浆浓度对肾小管上皮细胞的直接损伤。Ⅲ期双盲研究显示，TAF组治疗96周后估算肾小球滤过率（eGFR）平均下降1.2 mL/min/1.73m²，而TDF组下降5.4 mL/min/1.73m²（P<0.001）。中国队列的5年随访进一步证实，TAF组eGFR年下降率仅为0.5%，而TDF转换至TAF组在2年内eGFR改善3.8 mL/min/1.73m²。在终末期肾病（ESRD）合并HBV感染患者中，TAF治疗96周后尿蛋白/肌酐比值下降28%，TDF组则升高12%。全球8年随访研究显示，TAF组肾损伤事件（如急性肾损伤、低磷血症）发生率仅为1.2%，显著低于TDF组的4.7%（P=0.003）。

　　骨骼安全性：从数据到临床实践

　　TDF通过抑制骨矿化相关酶活性，导致骨密度（BMD）加速流失。研究显示，TDF组治疗96周后腰椎BMD下降2.1%，髋部BMD下降1.8%，而TAF组分别下降0.3%和0.1%（P<0.01）。在50岁以上患者中，TDF组骨折风险为TAF组的3.2倍（HR=3.2, 95%CI: 1.8-5.6）。绝经后女性患者的对比更显著：TAF治疗2年使腰椎BMD增加1.5%，而TDF组下降1.2%。机制上，TDF组血清Ⅰ型胶原羧基端肽（CTX）水平在96周时升高45%，提示骨吸收增加，而TAF组无显著变化（P=0.001）。

　　长期安全性：8年随访的里程碑证据

　　EASL 2023公布的8年汇总分析纳入1298例患者，其中974例完成开放标签（OL）TAF治疗。结果显示，双盲期接受TDF治疗的患者换用OL TAF后，肾脏和骨骼预后持续改善：第8年时，TAF组eGFR较基线下降仅1.5 mL/min/1.73m²，而TDF组下降4.8 mL/min/1.73m²；腰椎BMD方面，TAF组较基线增加0.8%，TDF组下降1.2%。值得注意的是，TAF对脂质代谢的影响为中性，尽管治疗24周后总胆固醇（TC）水平较基线升高0.26 mmol/L（P=0.009），但甘油三酯（TG）无显著变化，且主要心血管不良事件（MACE）风险与TDF组相当（年发病率0.2% vs 0.2%）。

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