普纳替尼治疗T315I突变CML：5年随访生存率维持85%以上

　　慢性髓系白血病（CML）患者中，约15%-20%携带T315I突变，该突变导致对伊马替尼、达沙替尼等一代/二代酪氨酸激酶抑制剂（TKI）耐药，传统治疗中位生存期仅3-6个月。普纳替尼作为第三代TKI，通过共价结合BCR-ABL激酶结构域的Cys473，克服T315I突变导致的空间位阻，成为此类患者的“最后防线”。

　　临床研究数据

　　PACE试验（NCT01207440）

　　纳入449例多线耐药CML/Ph+急性淋巴细胞白血病（Ph+ ALL）患者，其中14%携带T315I突变。

　　结果显示，T315I突变CML慢性期（CP-CML）患者5年总生存率（OS）达85%，主要细胞遗传学缓解率（MCyR）70%，主要分子学缓解率（MMR）46%。

　　中位随访56.8个月时，73%患者仍存活，显著高于传统治疗的历史数据。

　　OPTIC试验（NCT02467270）

　　探索剂量优化策略，起始剂量45mg/d，达到≤1% BCR-ABL1（IS）后减至15mg/d。

　　结果显示，T315I突变CP-CML患者5年OS达88%，MMR率48%，3-4级动脉闭塞事件（AOE）发生率从PACE试验的19%降至3%。

　　真实世界研究

　　梅奥诊所回顾性分析55例R/R T315I突变CP-CML患者，中位随访42个月，5年和10年OS分别为77%和58%。

　　普纳替尼治疗后，18%患者达到深度分子缓解（DMR），15%达到MMR，53%维持血液学完全缓解（CHR）。

　　疗效机制与优势

　　广谱激酶抑制：普纳替尼对FLT3、RET、KIT等激酶亦有强效抑制，可能延缓继发耐药。

　　克服复合突变：对T315I/E255V等复合突变仍保持活性，延长无进展生存期（PFS）。

　　长期生存获益：5年OS维持85%以上，显著优于传统治疗，部分患者实现长期带瘤生存。

　　安全性与剂量管理

　　常见不良反应：高血压（68%）、皮疹（34%）、血小板减少（37%）。

　　严重风险：AOE发生率19%，心力衰竭9%。

　　剂量优化：OPTIC模式（45mg→15mg）或低剂量起始（30mg/d）可降低毒性，同时维持疗效。

　　普纳替尼为T315I突变CML患者提供了长期生存希望，5年OS维持85%以上，成为多线耐药患者的标准治疗。需严格监测心血管风险，通过剂量优化和联合管理降低毒性，实现疗效与安全的平衡。

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