乳腺癌内分泌治疗新选择：艾拉司群的耐药机制与应对策略

　　雌激素受体阳性（ER+）乳腺癌约占所有乳腺癌的70%，内分泌治疗是其主要治疗手段。然而，长期使用芳香化酶抑制剂（AI）或选择性雌激素受体调节剂（SERM）后，约30%-50%的患者会出现耐药性，其中ESR1基因突变是关键耐药机制之一。艾拉司群（Elacestrant）作为首个口服选择性雌激素受体降解剂（SERD），为耐药患者提供了新的治疗选择。

　　耐药机制：ESR1突变与内分泌治疗失效

　　ESR1基因编码雌激素受体α（ERα），其突变（如Y537S、D538G）会导致受体构象改变，增强对雌激素的敏感性，或降低对传统SERD（如氟维司群）的结合亲和力。临床研究显示，接受AI治疗的晚期乳腺癌患者中，ESR1突变率高达40%，且突变患者预后显著更差。传统内分泌药物通过竞争性抑制雌激素与受体结合发挥作用，但突变受体仍可激活下游信号通路，导致治疗失效。

　　艾拉司群的作用机制：降解突变受体

　　艾拉司群通过与ERα结合，诱导其构象变化并加速蛋白酶体降解，从而阻断雌激素信号通路。与氟维司群相比，艾拉司群对ESR1突变体具有更高的亲和力（IC50值低至0.2 nM），且口服生物利用度更高。临床前研究显示，艾拉司群在ESR1突变细胞系中的增殖抑制率达80%，显著优于氟维司群的45%。

　　临床证据：EMERALD研究突破耐药困境

　　EMERALD研究是一项国际多中心、随机对照Ⅲ期临床试验，纳入478例ER+/HER2-晚期乳腺癌患者，其中228例携带ESR1突变。患者均接受过1-2线内分泌治疗（含CDK4/6抑制剂）并耐药。研究结果显示：

　　ESR1突变患者：艾拉司群组中位无进展生存期（PFS）为3.8个月，显著优于对照组的1.9个月（HR=0.55，P=0.0005），12个月PFS率达26.8%，而对照组仅为8.2%。

　　总人群：艾拉司群组中位PFS为2.8个月，对照组为1.9个月（HR=0.70，P=0.0018）。

　　应对策略：联合治疗与个体化用药

　　联合CDK4/6抑制剂：艾拉司群与哌柏西利或瑞波西利联合使用，可同时阻断雌激素信号和细胞周期调控，初步研究显示联合方案可使PFS延长至6-8个月。

　　精准检测ESR1突变：建议对内分泌治疗耐药患者进行血液或组织样本的ESR1突变检测，以筛选艾拉司群的优势人群。

　　管理不良反应：艾拉司群常见不良反应为恶心（35.0%）、疲劳（19.0%）和肌肉骨骼疼痛（14.3%），可通过分次给药或联合止吐药缓解。

　　目前，艾拉司群联合PI3K抑制剂或免疫检查点抑制剂的临床试验正在进行，旨在克服更复杂的耐药机制。此外，下一代SERD（如Giredestrant）的研发也在推进，有望进一步提高疗效和安全性。

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