他泽司他对EZH2突变滤泡性淋巴瘤的疗效：69%缓解率背后的机制

　　EZH2基因突变或过表达在滤泡性淋巴瘤（FL）中的发生率高达20%-30%，是驱动肿瘤增殖的关键表观遗传学靶点。他泽司他作为全球首款EZH2抑制剂，通过阻断EZH2的甲基转移酶活性，恢复抑癌基因（如B细胞分化相关基因）的正常表达，从而抑制淋巴瘤细胞增殖并诱导其分化。

　　临床数据解析：69%缓解率的来源

　　单药治疗数据：

　　EZH2突变型FL患者：ORR为69%，完全缓解率（CR）为57%，中位缓解持续时间（DoR）为10.9个月。

　　EZH2野生型FL患者：ORR为34%，CR为30%，中位DoR为13.0个月。

　　结论：EZH2突变状态显著影响疗效，但野生型患者仍可获益。

　　联合治疗数据：

　　SYMPHONY-1研究：他泽司他与利妥昔单抗、来那度胺联合治疗复发/难治性FL患者，ORR达90.9%，CR为54.8%，18个月PFS为79.5%。

　　Epi-RCHOP研究：他泽司他联合R-CHOP方案治疗高危FL患者，完全代谢缓解率（CMR）高达79%。

　　结论：联合治疗显著提高疗效，尤其适用于高危或复发/难治性患者。

　　机制研究：69%缓解率背后的生物学基础

　　EZH2与表观遗传调控：

　　EZH2是组蛋白甲基转移酶，催化H3K27三甲基化，抑制抑癌基因表达。他泽司他通过阻断EZH2活性，恢复抑癌基因功能，诱导肿瘤细胞凋亡。

　　耐药机制与应对策略：

　　耐药机制：EZH2二次突变或其他通路激活（如PI3K/AKT/mTOR通路）。

　　应对策略：联合BCL-2抑制剂（如维奈托克）或免疫检查点抑制剂（如帕博利珠单抗），克服耐药性。

　　安全性与耐受性

　　常见不良反应：疲劳、恶心、便秘、食欲下降等，少数患者可能出现严重贫血、血小板减少或继发性肿瘤。

　　剂量调整策略：根据不良反应严重程度，可暂停用药或减量至800mg/d（单药治疗）或调整联合治疗方案。

　　临床应用建议

　　适应证选择：优先用于EZH2突变阳性且既往接受过至少两种系统性治疗的复发/难治性FL患者。

　　基因检测：治疗前需通过病理学检查和基因检测明确EZH2突变状态。

　　长期管理：定期复查影像学及血液指标，评估疗效和安全性；若出现严重不良反应，应立即就医。

　　他泽司他的成功为FL患者提供了“基因驱动”的精准治疗选择，但其疗效与EZH2突变状态密切相关。

　　他泽司他仿制药已在老挝上市，如需购买他泽司他（Tazemetostat），可登录印度全球药房中文官网：www.ingpharma.com下单。www.ingpharma.com是印度全球药房的唯一官方中文网站，若有任何疑问，请咨询ING药房客服。