普纳替尼治疗T315I突变慢性髓细胞白血病的突破性进展

　　T315I突变是慢性髓细胞白血病（CML）治疗中的重大挑战，传统TKI（如伊马替尼、达沙替尼）因空间构象改变而失效。普纳替尼作为第三代TKI，通过共价结合策略攻克这一难题，为多重耐药患者提供生存希望。

　　分子机制与疗效数据

　　普纳替尼通过乙炔基连接臂与BCR-ABL激酶结构域的Cys473形成不可逆共价键，克服T315I突变导致的位阻效应，抑制活性较伊马替尼提升300倍。在PACE试验中，449例高度耐药CML/Ph+ ALL患者接受普纳替尼治疗后，T315I突变亚组MCyR率达70%，中位PFS为34个月，5年OS率73%。OPTIC试验进一步优化剂量策略，起始剂量45mg/日，达到≤1% BCR-ABL1（IS）后减至15mg/日，维持MMR率48%，3-4级动脉闭塞事件发生率降至3%。

　　安全性管理与风险控制

　　普纳替尼的主要不良反应包括高血压（68%）、皮疹（34%）及血小板减少（37%）。严重风险包括动脉血栓事件（19%，如心梗、脑卒中）及心力衰竭（9%）。为降低风险，需建立基线评估（心血管风险分层、凝血功能、血脂/血糖）与动态监测（治疗首年每3个月心电图、颈动脉超声，之后每6个月复查）体系。例如，OPTIC试验中，通过剂量调整（45mg→15mg）或低剂量起始（30mg/日），3-4级动脉闭塞事件发生率显著降低。

　　临床应用与联合治疗探索

　　普纳替尼适用于T315I突变或无可替代药物患者（NCCN指南2A类推荐），以及≥2种TKI耐药/不耐受的CML/Ph+ ALL患者。在英国TAP试验中，普纳替尼联合FLAG-IDA方案治疗CML急变期患者，CR率提升至89%，移植后2年生存率达65%。此外，普纳替尼与免疫治疗（如PD-1抑制剂）联用，I期试验ORR达65%；与贝伐珠单抗联用可降低血栓风险，延长PFS至18个月。

　　耐药机制与应对策略

　　BCR-ABL依赖性耐药中，复合突变（如T315I/F359V）占40%，可换用asciminib或联合奥西替尼。非依赖性耐药方面，AXL激活及骨髓微环境庇护可通过联合HDAC抑制剂或CXCR4拮抗剂逆转。例如，一项病例报告显示，普纳替尼联合伏立诺地治疗AXL高表达患者，MMR率从30%提升至65%。

　　普纳替尼仿制药已在孟加拉、老挝上市，孟加拉碧康制药的PONATINIX和孟加拉耀品国际制药的PONAXEN，另外还有老挝卢修斯制药的LuciPona。如需购买普纳替尼仿制药，可登录印度全球药房中文官网：www.ingpharma.com下单。www.ingpharma.com是印度全球药房的唯一官方中文网站，若有任何疑问，请咨询ING药房客服。