司帕生坦 vs. 传统RAS抑制剂：蛋白尿减少的新选择？
发布时间：2025-05-23
1. 传统RAS抑制剂的局限性
血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）和血管紧张素II受体拮抗剂（ARB）是IgA肾病（IgAN）的标准治疗药物，通过抑制肾素-血管紧张素系统（RAS）减少蛋白尿。然而，其疗效存在瓶颈：
蛋白尿缓解不足：约30%的IgAN患者在使用ACEI/ARB后仍无法达到尿白蛋白肌酐比（UACR）<300 mg/g的目标值。
肾功能保护有限：长期随访显示，RAS抑制剂虽能延缓eGFR下降，但无法完全阻止疾病进展。
耐药性问题：部分患者因基因多态性或RAS信号通路代偿激活，对RAS抑制剂反应不佳。
2. 司帕生坦的双重作用机制
司帕生坦（Sparsentan）是全球首款双重内皮素A受体（ETA）和血管紧张素II 1型受体（AT1）拮抗剂，通过以下机制实现更高效的蛋白尿减少：
ETA受体拮抗：阻断内皮素-1（ET-1）介导的血管收缩、足细胞损伤和肾小管间质纤维化。
AT1受体拮抗：抑制血管紧张素II的促炎、促纤维化作用，与ETA拮抗产生协同效应。
非受体依赖性抗纤维化：体外实验显示，司帕生坦可抑制TGF-β1诱导的胶原沉积（IC50=0.87 μM）。
3. 临床研究数据对比
PROTECT III期研究：
设计：404例IgAN患者（基线UPCR≥1.0 g/g，eGFR≥30 mL/min/1.73m²）随机接受司帕生坦（400 mg/日）或厄贝沙坦（300 mg/日）治疗，最长110周。
蛋白尿减少：36周时，司帕生坦组UPCR较基线下降49.8%，显著优于厄贝沙坦组的15.1%（P<0.001）；110周时，司帕生坦组UPCR持续降低，较厄贝沙坦组减少40%。
肾功能保护：司帕生坦组eGFR下降斜率为2.7 mL/min/1.73m²/年，显著低于厄贝沙坦组的3.8 mL/min/1.73m²/年（P=0.026）。
DUET II期研究（FSGS患者）：
设计：109例局灶节段性肾小球硬化（FSGS）患者随机接受司帕生坦或厄贝沙坦治疗。
结果：司帕生坦组UPCR下降41%，显著优于厄贝沙坦组的15%（P<0.05）。
4. 安全性与耐受性
不良反应：司帕生坦组外周水肿发生率（28.6%）高于厄贝沙坦组（15.5%），但严重不良事件发生率相当（12.4% vs 11.3%）。
剂量调整：司帕生坦起始剂量为200 mg/日，耐受后增至400 mg/日，无需住院治疗，患者依从性高。
5. 临床应用建议
适用人群：对RAS抑制剂反应不佳的IgAN患者，尤其是基线UPCR>1.5 g/g或存在快速进展风险者。
联合治疗：可与RAS抑制剂联用，但需监测血钾和血压，避免高钾血症。
禁忌症：孕妇、肝功能不全患者禁用。
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