司帕生坦：IgA肾病治疗的双重内皮素/血管紧张素受体拮抗剂

　　1. 作用机制与药理特性

　　司帕生坦（Sparsentan）为全球首款双重内皮素A受体（ETA）和血管紧张素II 1型受体（AT1）拮抗剂，通过以下机制保护肾功能：

　　血管张力调节：同时阻断ETA和AT1，减少血管收缩，改善肾小球血流灌注。

　　抗炎与抗纤维化：抑制内皮素-1和血管紧张素II介导的炎症反应及纤维化通路，降低尿蛋白排泄。

　　肾脏保护：减少蛋白尿（UACR）并延缓肾小球滤过率（eGFR）下降，适用于IgA肾病等慢性肾脏病。

　　2. 临床研究数据

　　PROTECT III期研究：

　　蛋白尿降低：36周时，司帕生坦组UACR较基线下降49.8%，显著优于厄贝沙坦组的15.1%（P<0.001）。

　　肾功能保护：110周时，司帕生坦组eGFR下降斜率为2.7 mL/min/1.73m²/年，显著低于厄贝沙坦组的3.8 mL/min/1.73m²/年（P=0.026）。

　　设计：404例经RAS抑制剂（如厄贝沙坦）治疗12周后基线蛋白尿>1 g/d的IgA肾病患者，1:1随机分配至司帕生坦组（400 mg/日）与厄贝沙坦组（300 mg/日）。

　　疗效：

　　安全性：两组不良事件发生率相当，司帕生坦组未增加严重不良事件风险。

　　3. 长期生存获益

　　终点事件风险：司帕生坦组血肌酐翻倍、终末期肾病或死亡风险降低30%（HR=0.70，95% CI 0.49-0.99）。

　　肾功能维持：110周时，司帕生坦组eGFR较基线下降5.8 mL/min/1.73m²，显著优于厄贝沙坦组的9.5 mL/min/1.73m²。

　　4. 安全性与耐受性

　　常见不良反应：头晕（15%）、低血压（12%）、高钾血症（10%）和水肿（8%），多数为轻度至中度。

　　严重风险：血管神经性水肿发生率<1%，急性肾损伤风险与厄贝沙坦组相当。

　　剂量调整：初始剂量为200 mg/日，耐受后增至400 mg/日，需监测血钾和肌酐水平。

　　5. 临床应用建议

　　适用人群：经肾活检确诊的IgA肾病患者，尤其是存在持续蛋白尿（≥1 g/d）且对RAS抑制剂反应不佳者。

　　治疗方案：司帕生坦起始剂量为200 mg/日，餐前服用；耐受后增至400 mg/日，长期维持治疗。

　　监测指标：治疗期间每月监测血钾、肌酐及尿蛋白水平，每3个月评估eGFR。

　　6. 对比传统治疗

　　RAS抑制剂：厄贝沙坦单药治疗36周时UACR仅下降15.1%，而司帕生坦下降49.8%。

　　SGLT2抑制剂：达格列净治疗6个月时尿蛋白下降27.1%，但司帕生坦在更短时间内实现更显著的蛋白尿降低。

　　司帕生坦通过双重拮抗ETA和AT1受体，为IgA肾病患者提供了一种高效、低毒的治疗选择，尤其适用于对传统RAS抑制剂耐药的患者。其长期肾功能保护作用和良好的安全性，使其成为IgA肾病治疗的新标杆。

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