尼洛加司他（Ogsiveo）获批治疗硬纤维瘤：γ-分泌酶抑制剂的首个突破

　　硬纤维瘤，亦称侵袭性纤维瘤病或韧带样纤维瘤病，是一种局部侵袭性和侵袭性软组织肿瘤，虽然非癌性，但其局部侵袭性可能导致疼痛、行动不便和生活质量下降。长期以来，由于缺乏有效的全身治疗方法，硬纤维瘤的治疗一直是个难题。然而，2023年11月27日，美国食品药品监督管理局（FDA）批准了尼洛加司他（Ogsiveo，通用名：nirogacestat）用于治疗需要全身治疗的进展性硬纤维瘤成人患者，这一里程碑式的批准标志着γ-分泌酶抑制剂在硬纤维瘤治疗中的首个突破。

　　一、尼洛加司他的作用机制

　　尼洛加司他是一种口服特异性γ-分泌酶小分子抑制剂。γ-分泌酶是一种负责切割多种跨膜蛋白复合体的酶，其中包括Notch蛋白。而Notch蛋白被认为能够激活导致硬纤维瘤生长的信号通路。通过抑制γ-分泌酶，尼洛加司他能够有效地阻断Notch蛋白的激活，从而抑制硬纤维瘤的生长。

　　二、尼洛加司他的临床试验数据

　　尼洛加司他的获批是基于3期DeFi试验的积极结果。这项双盲、安慰剂对照的试验纳入了142名患有进展性硬纤维瘤且不适合手术的成年患者。患者被随机分配接受每日两次口服尼洛加司他150mg（n=70）或安慰剂（n=72）。试验的主要终点是无进展生存期（PFS）。

　　1. 主要终点结果

　　研究结果显示，与安慰剂组相比，尼洛加司他组显著改善了PFS。具体数据如下：

　　· 尼洛加司他组未达到中位PFS，而安慰剂组为15.1个月。

　　· 尼洛加司他组将疾病进展风险降低了71%（风险比，HR=0.29；95%CI：0.15-0.55；P<0.001）。

　　2. 次要终点结果

　　尼洛加司他组在次要终点方面也表现出显著优势：

　　· 客观缓解率（ORR，完全缓解+部分缓解）：尼洛加司他组为41%，安慰剂组为8%（P<0.001）。

　　· 完全缓解率（CR）：尼洛加司他组为7%，安慰剂组为0%。

　　· 首次出现缓解的中位时间：尼洛加司他组为5.6个月，安慰剂组为11.1个月。

　　3. 患者报告结果（PROs）

　　尼洛加司他组还显示了患者报告结果的早期和持续改善，包括：

　　· 疼痛（P<0.001）

　　· 硬纤维瘤特异性症状（P<0.001）

　　· 身体/角色功能（P<0.001）

　　· 总体健康相关生活质量（P≤0.01）

　　三、尼洛加司他的安全性与耐受性

　　尼洛加司他在试验中表现出可控的安全性和耐受性。95%的治疗不良事件（TEAE）报告为1级或2级。试验中发生在至少15%患者的最常见副作用是腹泻、卵巢毒性、皮疹、恶心、疲乏、口腔炎、头痛、腹痛、咳嗽、脱发、上呼吸道感染和呼吸困难。此外，尼洛加司他还有与腹泻、卵巢毒性、肝毒性、非黑色素瘤皮肤癌、电解质异常和胚胎-胎儿毒性相关的警告和注意事项。

　　四、尼洛加司他的临床意义

　　硬纤维瘤是一种罕见的局部侵袭性软组织肿瘤，手术切除后的复发率高达77%。尽管硬纤维瘤不会转移，但其局部侵袭性可能导致严重的发病率。尼洛加司他的获批为硬纤维瘤患者提供了一种全新的全身治疗方法，填补了该领域长期以来的空白。此外，尼洛加司他作为首个获批的γ-分泌酶抑制剂，也为其他可能由Notch信号通路驱动的肿瘤提供了新的治疗思路。

　　尼洛加司他（Ogsiveo）的获批治疗硬纤维瘤是γ-分泌酶抑制剂在肿瘤治疗领域的首个突破。这一重要进展不仅为硬纤维瘤患者带来了新的治疗希望，也为其他肿瘤的治疗提供了新的思路和方法。

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