氟维司群联合卡帕塞替尼Capivasertib治疗芳香酶抑制剂治疗后复发或进展的转移性雌激素受体阳性、HER2阴性乳腺癌效果如何？

　　卡帕塞替尼（Capivasertib），作为一种AKT抑制剂，与氟维司群联合使用，先前已有报道显示能改善芳香酶抑制剂耐药性的雌激素受体（ER）阳性、HER2阴性晚期乳腺癌女性的无进展生存期。这种改善效果最初被认为与肿瘤的磷酸肌醇3激酶（PI3K）/AKT/磷酸酶和张力蛋白同源物（PTEN）通路改变状态无关，这是基于当时可用的检测技术所得出的结论。本研究现在报告了更新的无进展生存期和总生存期结果，并通过对更大范围的基因测试组的分析，预先指定检查了PI3K/AKT/PTEN通路改变对治疗结果的影响。

　　本研究招募了至少18岁的绝经后女性患者，她们患有ER阳性、HER2阴性、转移性或局部晚期无法手术的乳腺癌，并且东部肿瘤合作组（ECOG）表现状态为0-2。这些患者在接受芳香酶抑制剂治疗后出现复发或病情进展。参与者被随机（1:1）分配至两组，每28天接受一次肌肉注射氟维司群500mg（第1天，加上第1周期第15天的500mg负荷剂量），联合口服卡帕塞替尼400mg每日两次或匹配的安慰剂。治疗采用间歇性给药方案，每周服药4天，休息3天，从周期1的第15天开始。治疗持续至疾病进展、出现不可接受的毒性、失访或患者撤回同意。

　　共有140名患者被随机分配至氟维司群加卡帕塞替尼组（n=69）或氟维司群加安慰剂组（n=71）。氟维司群加卡帕塞替尼组的中位随访时间为58.5个月（四分位距[IQR] 45.9-64.1），而氟维司群加安慰剂组的中位随访时间为62.3个月（IQR 62.1-70.3）。氟维司群加卡帕塞替尼治疗组的最新中位无进展生存期为10.3个月（95%置信区间[CI] 5.0-13.4），而氟维司群加安慰剂组的中位无进展生存期为4.8个月（95% CI 3.1-7.9），调整后的风险比（HR）为0.56（95% CI 0.38-0.81；双侧p=0.0023）。卡帕塞替尼组与安慰剂组的中位总生存期分别为29.3个月（95% CI 23.7-39.0）和23.4个月（95% CI 18.7-32.7），调整后的HR为0.66（95% CI 0.45-0.97；双侧p=0.035）。

　　扩大的生物标志物分析确定了一个包含76名参与者（占意向治疗人群的54%）的通路改变亚组。在这个通路改变亚组中，接受卡帕塞替尼治疗的参与者（n=39）的中位无进展生存期为12.8个月（95% CI 6.6-18.8），而安慰剂组（n=37）的中位无进展生存期为4.6个月（95% CI 2.8-7.9），调整后的HR为0.44（95% CI 0.26-0.72；双侧p=0.0014）。接受卡帕塞替尼治疗的通路改变亚组的中位总生存期为38.9个月（95% CI 23.3-50.7），而接受安慰剂的患者的中位总生存期为20.0个月（95% CI 14.8-31.4），调整后的HR为0.46（95% CI 0.27-0.79；双侧p=0.0047）。相比之下，在通路未改变的亚组中，使用卡帕塞替尼（n=30）与安慰剂（n=34）治疗的患者在无进展生存期或总生存期上没有统计学显著差异。

　　在初步分析之后，卡帕塞替尼组发生了一起额外的严重不良事件（肺炎），其中一名患者因非典型肺部感染死亡，经评估可能与卡帕塞替尼治疗相关。

　　本研究数据表明，在氟维司群基础上添加卡帕塞替尼能够显著延长芳香酶抑制剂耐药的ER阳性、HER2阴性晚期乳腺癌患者的生存期。扩大的生物标志物测试进一步显示，卡帕塞替尼主要使PI3K/AKT/PTEN通路改变的肿瘤患者获益。

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