胰腺癌生存期从6.7个月翻倍至13.2个月：达拉西布RMC-6236打破RAS不可成药魔咒

　　胰腺癌被称为癌中之王，五年生存率不足10%，是所有实体瘤中预后最差的类型之一。超过90%的胰腺癌患者携带RAS基因突变，其中KRAS G12突变最为常见。RAS基因曾被认为是不可成药的靶点，传统的化疗方案如吉西他滨联合白蛋白紫杉醇，一线治疗的中位生存期仅约8至12个月，一旦一线治疗失败进入二线，中位生存期通常不足6个月。2026年，达拉西布，通用名daraxonrasib，研发代号RMC-6236，以震撼性的临床数据打破了这一绝境。在关键的3期RASolute 302临床试验中，这一首个RAS(ON)多选择性抑制剂将既往治疗失败的转移性胰腺癌患者的中位总生存期从6.7个月提升至13.2个月，几乎翻倍，死亡风险降低60%。

　　理解达拉西布的突破性意义，需要从RAS靶点的历史困境说起。RAS蛋白在细胞内存在两种状态：与GDP结合的失活状态和与GTP结合的激活状态。此前的KRAS G12C抑制剂如索托拉西布和阿达格拉西布，只能靶向处于失活状态的突变蛋白，对处于激活状态的RAS无能为力，且仅适用于G12C这一特定突变亚型。而胰腺癌中G12D和G12V突变更为常见。达拉西布是一种革命性的RAS(ON)多选择性抑制剂，它能够靶向激活状态的RAS蛋白，不仅覆盖G12C，还能抑制G12D、G12V等多种常见突变，甚至对野生型RAS也有一定的调控能力。这种泛RAS抑制能力使其成为真正意义上的广谱RAS靶向药物。

　　RASolute 302试验的数据为达拉西布的临床价值提供了无可争议的证据。这项全球多中心3期随机对照研究纳入了既往接受过一线含氟尿嘧啶或吉西他滨方案治疗后进展的转移性胰腺导管腺癌患者。患者随机接受口服达拉西布或研究者选择的化疗方案。在RAS G12突变人群中，达拉西布组的中位总生存期达到13.2个月，而化疗组仅为6.7个月，风险比为0.40，具有高度统计学显著性。这意味着达拉西布将患者的死亡风险降低了60%。中位无进展生存期同样令人瞩目：达拉西布组7.3个月，化疗组3.5个月，风险比0.45。客观缓解率在二线RAS G12突变人群中达到35%，对于胰腺癌这一传统上化疗缓解率不足20%的疾病而言，这一数字堪称奇迹。

　　安全性方面，达拉西布的整体耐受性良好，未出现新的安全性信号。3级及以上不良事件发生率为61.8%，反而低于化疗组的69.6%。最常见的不良反应包括皮疹和黏膜炎，这些副作用通过支持治疗通常可管理。美国食品药品监督管理局已授予达拉西布突破性疗法认定、孤儿药认定和优先审评券，并于2026年5月批准了扩大可及方案，让更多符合条件的胰腺癌患者能够提前使用这一药物。

　　对于国内肿瘤内科医生和胰腺癌患者，达拉西布的数据具有划时代意义。首先，它证明了RAS这一曾经的不可成药靶点是可以被药物精准打击的，为整个RAS靶向治疗领域注入了强心剂。其次，对于一线化疗失败后几乎无药可用的胰腺癌患者，达拉西布提供了生存期翻倍的希望。最后，RAS检测在胰腺癌诊疗中的地位将显著提升，所有转移性胰腺癌患者都应进行RAS基因检测，以筛选可能从达拉西布中获益的人群。随着RASolute 301试验在NSCLC中的推进，达拉西布的治疗版图有望进一步扩展。