洛拉替尼禁与强CYP3A4诱导剂联用，出现中枢神经系统效应需减量或暂停，洛拉替尼仿制药有哪些？

　　洛拉替尼在体内几乎完全依赖CYP3A4酶代谢，这一代谢特征直接划定了一条用药禁区——强效CYP3A4诱导剂绝不可与之同服。利福平、卡马西平、苯妥英等强效诱导剂可使洛拉替尼血浆暴露量骤降77%至89%，血药浓度近乎归零，标准剂量形同虚设。更危险的是，健康受试者研究显示，12人中有10人在合用洛拉替尼与利福平后出现严重肝毒性，50%的受试者出现4级ALT或AST升高，33%出现3级升高。因此，强效CYP3A4诱导剂被明确列为禁忌联用药物，启动洛拉替尼前须停用诱导剂至少3个血浆半衰期。

　　在所有需要精密监控的毒性中，中枢神经系统效应是最隐蔽也最令人警惕的威胁。476名接受100mg每日一次治疗的患者中，52%出现了CNS反应。具体而言，认知功能障碍发生率28%，其中2.9%为3至4级；情绪影响21%，1.7%为严重级别；言语障碍11%，0.6%为严重；精神异常7%，0.6%为严重；癫痫发作1.9%；睡眠障碍12%。首次出现CNS症状的中位时间为1.4个月，范围从1天到3.4年不等。中国人群总体CNS发生率仅6.4%，远低于总人群的52%，但仍需高度警惕。

　　面对CNS效应，处理规则有着严格的分级标准。1级事件可考虑暂停洛拉替尼，恢复后以相同或较低剂量重启；2至3级事件须暂停用药，待恢复至1级或以下后以减低剂量重启；4级事件永久停药。临床实践中，仅2.1%的患者因CNS效应永久停药，10%需要暂时停药，8%需要减量。24名出现CNS副反应的患者中有15名通过停药或减量使症状缓解，缓解率62.5%。

　　房室传导阻滞同样不可忽视。476名患者中1.9%出现房室传导阻滞，0.2%出现3级并植入起搏器。QTc延长在19例患者中出现，大部分为2级或以下，仅1例为3级。间质性肺病发生率1.5%，其中1.1%为3级及以上，任何级别的治疗相关ILD均须永久停药。

　　剂量调整遵循清晰的阶梯：首次减量至75mg每日一次，二次减量至50mg每日一次，若无法耐受50mg则永久停药。重度肾功能不全患者起始剂量应减至75mg每日一次，重度肝功能不全即Child-Pugh C级患者起始剂量减至50mg每日一次。

　　目前，洛拉替尼的仿制药已在老挝、孟加拉等国上市。以老挝东盟制药版本为例，其价格仅为原研药的1/5，月治疗费用约3500元，显著降低了患者的经济负担。洛拉替尼仿制药包括老挝东盟制药的Lorlatini，老挝元素制药的LORLACARE，老挝大熊制药的LORLADX和老挝联合制药的Loraplatz，另外，洛拉替尼仿制药LORLANIB、Lornatib、LORBREXEN已在孟加拉上市，如需购买，可登录印度全球药房中文官网：www.ingpharma.com  下单，www.ingpharma.com是印度全球药房（ING药房）的唯一官方中文网站，若有疑问，可咨询ING药房客服。