达拉非尼联合曲美替尼禁用于BRAF野生型肿瘤，发热是常见副作用

　　达拉非尼联合曲美替尼的使用有一条不可逾越的红线：BRAF野生型肿瘤患者绝对禁用。曲美替尼单药明确不适用于既往接受过BRAF抑制剂治疗的患者，而联合方案同样不适用于BRAF野生型黑色素瘤患者。这一禁忌并非空穴来风，而是基于临床试验中观察到的真实风险——在野生型肿瘤中使用该方案不仅无法获益，反而可能因旁路激活机制诱发新的原发性恶性肿瘤，临床试验中有1%的患者因此发生了结肠癌、胰腺癌、肾癌等非皮肤恶性肿瘤。

　　发热是这一联合方案最具标志性的不良反应。在COMBI-AD辅助治疗研究中，联合用药组发热发生率高达63%，是所有不良反应中最高的一项。在COMBI-d研究中，3至4级发热发生率为7%。发热可能伴随寒战、脱水、低血压甚至肾功能损害，部分患者的发热可高达38.5℃以上，严重时需要暂停治疗甚至永久停药。临床医生在患者用药期间必须密切监测体温，一旦出现持续或严重发热，应立即评估感染征象并检查肾功能。

　　除发热外，根据COMBI-d和COMBI-v两项三期研究共559例联合治疗患者的数据，发生率超过10%的常见不良事件还包括：寒战、外周水肿、皮疹、皮肤干燥、头痛、头晕、肌痛、关节痛、咳嗽、便秘、恶心、腹泻、呕吐、腹痛、高血压及出血。其中11%的患者因副作用停药，26%的患者需要接受剂量调整。实验室检查异常同样值得关注，高血糖发生率高达65%，低钠血症24%，淋巴细胞减少38%，这些数据要求治疗期间必须定期监测血糖和电解质。

　　严重不良反应方面，达拉非尼可能导致颅内出血、胃肠道出血甚至致命性出血，临床试验中17%的患者发生出血事件。心肌病是另一项致命风险，6%的患者出现左心室射血分数下降，严重时可进展为心力衰竭。眼部毒性同样不容忽视，包括视网膜静脉阻塞和视力丧失，虽然发生率仅0.2%，但后果可能是永久性失明。此外，达拉非尼还会增加皮肤鳞状细胞癌和基底细胞癌的风险，用药期间需每月进行皮肤检查。

　　面对这些副作用，临床有明确的处理梯度。2级不可耐受或3至4级皮肤反应时，可暂停用药最多3周，此后减量服药；2级不可耐受或3级非皮肤副作用应暂停用药待症状缓解后减量；4级副作用首次出现可暂停或直接停药。达拉非尼的减量梯度为150mg每日两次→100mg→75mg→50mg，50mg为最低耐受剂量；曲美替尼为2mg每日一次→1.5mg→1mg，1mg为最低耐受剂量。当出现非皮肤性新发RAS突变恶性肿瘤时，必须永久停药。这些数据和规则构成了临床用药的安全底线，任何偏离都可能付出沉重代价。

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