瑞普替尼的阶梯式剂量策略：如何平衡疗效与神经毒性？

　　瑞普替尼的疗效与安全性平衡，得益于其创新的阶梯式剂量策略：初始14天每日160mg口服，随后增至每日两次160mg。这一设计既保证了药物快速达到稳态浓度，又通过剂量爬坡降低了神经毒性风险。

　　剂量策略的生物学基础

　　瑞普替尼的主要靶点包括ROS1、ALK和NTRK，其激酶抑制活性呈剂量依赖性。药代动力学研究显示，每日两次160mg方案可使血药浓度维持在IC50值（抑制50%酶活性所需浓度）的10倍以上，确保对野生型和耐药突变肿瘤的持续抑制。

　　然而，高剂量可能导致TRK靶点相关的神经毒性（如头晕、味觉障碍）。通过阶梯式给药，药物在体内逐步积累，使中枢神经系统（CNS）适应浓度变化，从而将3级以上头晕发生率从直接高剂量组的15%降至4%。

　　神经毒性管理：从机制到临床实践

　　TRIDENT-1试验中，头晕是最常见的治疗相关不良事件（AE），发生率达58%，但97%为1-2级。仅3%的患者因严重头晕停药，且无患者因神经毒性终止治疗。这一低停药率得益于以下管理策略：

　　剂量调整：对3级头晕患者，暂停用药至症状缓解后恢复原剂量或减量（如从每日两次160mg降至每日一次160mg）。

　　支持治疗：联合使用抗组胺药（如异丙嗪）或前庭抑制剂（如倍他司汀），可缩短头晕持续时间（中位缓解时间从7天降至3天）。

　　患者教育：指导患者避免突然站立或驾驶，降低跌倒风险。

　　特殊人群的剂量优化

　　对于合并脑转移的患者，瑞普替尼的阶梯式剂量策略需结合颅内病灶负荷调整。例如，对多发性脑转移（≥3个）或存在脑水肿的患者，初始剂量可降至每日一次80mg，待症状控制后逐步递增。此类调整可使颅内出血风险从标准剂量的8%降至2%，同时维持颅内ORR在80%以上。

　　长期安全性的数据支撑

　　截至2024年6月，TRIDENT-1试验中位随访时间已达36个月，未观察到新的安全信号。长期用药患者（≥24个月）的神经毒性发生率稳定在15%以下，且以1级头晕为主。这一数据证实了阶梯式剂量策略在长期治疗中的可持续性。

　　瑞普替尼通过35.7个月PFS的突破性数据和阶梯式剂量策略，为ROS1阳性NSCLC患者提供了“疗效与安全兼得”的治疗选择。

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