瑞普替尼：ROS1/NTRK融合肺癌的新一代靶向药，颅内活性显著

　　ROS1和NTRK基因融合是非小细胞肺癌（NSCLC）中的罕见驱动突变，分别占NSCLC患者的2%-3%和0.5%-1%。传统ROS1酪氨酸激酶抑制剂（TKI）如克唑替尼虽能延长患者生存期，但耐药突变（如ROS1 G2032R）和脑转移仍是治疗瓶颈。克唑替尼在脑转移患者中的客观缓解率（ORR）不足30%，且中位无进展生存期（PFS）显著缩短。

　　瑞普替尼的作用机制与疗效突破

　　独特的大环结构与耐药性突破：

　　瑞普替尼通过紧凑大环结构规避耐药突变的空间位阻，对ROS1 G2032R等耐药突变的抑制活性是克唑替尼的90倍以上。

　　TRIDENT-1研究显示，瑞普替尼在ROS1 TKI初治患者中的ORR达79%，中位缓解持续时间（DoR）为34.1个月，中位PFS长达35.7个月，显著优于克唑替尼的19.2个月。

　　强效颅内活性：

　　瑞普替尼在脑转移患者中的颅内ORR达89%，12个月颅内缓解持续率为83%，而克唑替尼的颅内ORR仅为30%-40%。

　　在脑转移动物模型中，瑞普替尼的颅内药物浓度是恩曲替尼的2倍，显著延长脑转移患者的生存期。

　　广谱抗肿瘤活性：

　　瑞普替尼同时抑制ROS1、NTRK和ALK激酶，对NTRK融合阳性实体瘤的ORR为57%，中位PFS为11.2个月。

　　临床研究数据支持

　　TRIDENT-1研究：

　　纳入71例ROS1 TKI初治患者，ORR为79%，其中完全缓解（CR）率为10%，部分缓解（PR）率为69%。

　　56例ROS1 TKI经治患者中，ORR为38%，中位DoR为14.8个月，中位PFS为9.0个月。

　　脑转移亚组分析：

　　22例可测量脑转移病灶的患者中，颅内ORR为82%，颅内疾病控制率（DCR）为100%。

　　安全性与耐受性

　　瑞普替尼的常见不良反应（≥20%）包括头晕（45%）、味觉障碍（38%）、周围神经病变（32%）和便秘（28%），多为1-2级，3-4级不良反应发生率为15%。

　　严重不良反应包括间质性肺病（2%）、肝毒性（3%）和高尿酸血症（1%），通过剂量调整（如从160mg每日两次减至160mg每日一次）可有效控制。

　　瑞普替尼凭借其独特的大环结构和强效颅内活性，显著改善ROS1/NTRK融合肺癌患者的生存期和颅内疗效，成为新一代靶向治疗的优选药物。

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