奥维昔巴特治疗进行性家族性肝内胆汁淤积症：首个口服IBAT抑制剂如何改善胆汁淤积？

　　进行性家族性肝内胆汁淤积症（PFIC）是一种罕见的常染色体隐性遗传病，其特征为胆汁酸排泄障碍导致的严重肝内胆汁淤积，常见于婴幼儿期发病，可进展为肝硬化、肝衰竭甚至肝癌。奥维昔巴特（Odevixibat）作为全球首个获批的口服回肠胆汁酸转运体抑制剂（IBATi），通过靶向抑制胆汁酸肠肝循环，为PFIC患者提供了非手术治疗的新选择。

　　作用机制：阻断胆汁酸重吸收

　　奥维昔巴特通过可逆性抑制回肠末端胆汁酸转运蛋白（IBAT），减少胆汁酸在肠道的重吸收，从而降低血清胆汁酸浓度。这一机制可减少胆汁酸对肝细胞的毒性损伤，缓解瘙痒症状，并可能延缓肝纤维化进展。

　　药效学数据：健康受试者单次口服3mg奥维昔巴特后，胆汁酸曲线下面积减少56%；1.5mg剂量下减少43%。

　　对FXR信号通路的影响：抑制胆汁酸重吸收后，法尼醇X受体（FXR）活性降低，减少胆汁酸合成限速酶CYP7A1的表达，同时促进肝脏胆汁酸输出泵（BSEP）表达，形成“合成减少、排泄增加”的双重调控。

　　临床试验数据：疗效与安全性

　　PEDFIC-1研究：一项随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期试验，纳入62例6个月至18岁的PFIC患者。结果显示，治疗24周后，奥维昔巴特组血清胆汁酸水平下降≥70%的患者比例为44%（标准剂量40μg/kg/日），而安慰剂组为0%。瘙痒症状视觉模拟评分（VAS）较基线下降2.8分（安慰剂组下降0.5分）。

　　长期安全性：PEDFIC-2开放标签扩展研究显示，奥维昔巴特治疗72周后，患者血清胆汁酸水平持续降低，瘙痒症状改善，且身高、体重和睡眠质量指标均显著优于基线。

　　亚组分析：在PFIC 1型和3型患者中，奥维昔巴特疗效显著；但对PFIC 2型（ABCB11基因变异导致BSEP功能缺失）患者无效，因其胆汁酸转运机制已完全破坏。

　　特殊人群疗效验证

　　MYO5B变异相关PFIC：一项回顾性研究纳入5例对熊去氧胆酸和利福平无效的MYO5B缺陷患者，奥维昔巴特治疗12周后，血清胆汁酸水平从基线均值325μmol/L降至187μmol/L，瘙痒评分下降3.2分，且未发生严重不良事件。

　　Alagille综合征（ALGS）：Ⅲ期ASSERT研究显示，奥维昔巴特治疗12个月可使ALGS患者瘙痒评分下降2.7分，血清胆汁酸水平降低45%。

　　安全性与耐受性

　　常见不良事件：腹泻（31%）、转氨酶升高（16.7%）、呕吐（16.7%）、腹痛（14.3%）。多数为轻至中度，且多发生于剂量递增期。

　　严重不良事件：发生率低于5%，主要包括肝功能异常（需监测ALT、AST、胆红素）和脂溶性维生素缺乏（建议补充维生素A、D、E、K）。

　　剂量调整：推荐起始剂量为40μg/kg/日，若3个月后瘙痒无改善，可增至120μg/kg/日（最大剂量6mg/日）。

　　奥维昔巴特通过靶向抑制胆汁酸肠肝循环，显著降低血清胆汁酸水平，缓解瘙痒症状，并改善患者生长指标。其口服给药方式、良好的安全性和长期疗效，使其成为PFIC患者的一线治疗选择，尤其适用于不愿或无法接受手术的患者。

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