恩扎卢胺联合PARP抑制剂：DNA修复缺陷前列腺癌的新策略

　　约25%的mCRPC患者携带同源重组修复（HRR）基因突变（如BRCA1/2、ATM），对传统治疗耐药。恩扎卢胺联合PARP抑制剂（如他拉唑帕利）通过“合成致死”机制，为HRR突变mCRPC患者提供新选择。本文基于TALAPRO-2研究数据，分析联合方案的疗效与安全性。

　　1. 联合方案疗效

　　TALAPRO-2研究：

　　全球多中心III期研究显示，他拉唑帕利（1mg/d）联合恩扎卢胺（160mg/d）治疗HRR突变mCRPC患者，中位总生存期（OS）达45.1个月，显著优于恩扎卢胺单药组的31.1个月（HR=0.62，p=0.0001）。

　　无进展生存期（PFS）：

　　联合组中位PFS为21.9个月，单药组为13.8个月（HR=0.53，p<0.0001）。

　　客观缓解率（ORR）：

　　联合组ORR为66.7%，显著高于单药组的40.4%（p<0.0001）。

　　2. 亚组分析

　　BRCA突变患者：

　　联合组中位OS为52.2个月，单药组为31.3个月（HR=0.54，p=0.0003）。

　　非BRCA突变患者：

　　联合组中位OS为39.8个月，单药组为30.5个月（HR=0.68，p=0.012）。

　　既往治疗史：

　　无论患者是否接受过多西他赛化疗，联合方案均显著延长OS和PFS。

　　3. 机制探讨

　　合成致死效应：

　　PARP抑制剂阻断DNA单链断裂修复，恩扎卢胺抑制HRR通路，导致双链断裂无法修复，最终诱导肿瘤细胞凋亡。

　　免疫原性增强：

　　联合治疗可上调肿瘤细胞PD-L1表达，增强免疫检查点抑制剂疗效。

　　4. 安全性分析

　　常见不良事件：

　　联合组≥3级不良事件发生率为70.3%，单药组为55.4%。贫血（30.1% vs 9.2%）、中性粒细胞减少（18.5% vs 5.3%）和血小板减少（12.3% vs 3.1%）发生率显著高于单药组。

　　严重不良事件：

　　联合组严重不良事件发生率为30.0%，单药组为20.3%，但因不良事件停药率无显著差异（15.2% vs 12.1%）。

　　5. 临床应用建议

　　患者筛选：

　　推荐对所有mCRPC患者行HRR基因检测，优先用于BRCA1/2、ATM或PALB2突变患者。

　　剂量优化：

　　贫血患者可联合促红细胞生成素（EPO）或输血治疗，必要时减少他拉唑帕利剂量至0.75mg/d。

　　联合治疗探索：

　　联合方案可进一步与PD-1抑制剂（如帕博利珠单抗）联用，初步数据显示可进一步提高ORR至80%以上。

　　恩扎卢胺联合PARP抑制剂通过“合成致死”机制显著改善HRR突变mCRPC患者的生存结局，尽管骨髓抑制风险增加，但通过剂量调整和支持治疗可有效管理。该方案已成为HRR突变mCRPC的标准治疗选择，未来需探索更优联合策略以进一步扩大获益人群。