KRAS G12C突变肺癌治疗新突破：索托拉西布耐药机制与联合用药策略

　　KRAS基因突变是非小细胞肺癌（NSCLC）中最常见的驱动基因突变之一，其中KRAS G12C突变尤为常见。过去，由于KRAS蛋白的特殊结构，针对KRAS突变的药物研发一直面临巨大挑战。然而，随着索托拉西布（Sotorasib，也称为AMG 510或Lumakras）的上市，KRAS G12C突变肺癌的治疗迎来了重大突破。

　　索托拉西布的耐药机制

　　尽管索托拉西布在KRAS G12C突变肺癌治疗中表现出色，但耐药性问题仍然是一个亟待解决的问题。研究表明，索托拉西布的耐药机制主要包括以下几个方面：

　　KRAS G12C蛋白的二次突变：一些患者在接受索托拉西布治疗后，KRAS G12C蛋白会发生二次突变，导致药物失去疗效。

　　旁路信号通路的激活：KRAS突变细胞可能通过激活其他信号通路来绕过索托拉西布的抑制作用。

　　药物代谢和排泄的改变：某些患者可能因个体差异导致索托拉西布在体内的代谢和排泄速度加快，从而降低药物浓度和疗效。

　　索托拉西布的联合用药策略

　　为了克服索托拉西布的耐药性问题并提高治疗效果，研究人员探索了多种联合用药策略。以下是一些具有代表性的联合用药方案及其实验数据：

　　索托拉西布联合帕尼单抗：在化疗难治的KRAS G12C突变转移性结直肠癌患者中，索托拉西布联合帕尼单抗（一种EGFR抑制剂）显示出可接受的安全性和有前景的疗效。在剂量扩展组中，该组合治疗的客观缓解率为30%，疾病控制率为92.5%，中位无进展生存期为5.7个月，中位总生存期为15.2个月。

　　索托拉西布联合化疗：在KRAS G12C突变晚期非鳞状非小细胞肺癌中，索托拉西布联合化疗展示出了高达88.9%的客观缓解率，且中位总生存期（OS）达20.6个月。

　　索托拉西布联合PD-1抑制剂：在CodeBreaK 100/101研究中，索托拉西布与PD-1抑制剂联合应用于KRAS G12C突变的晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者。研究结果显示，联合治疗的客观缓解率（ORR）为29%，包括2例完全缓解和15例部分缓解；疾病控制率（DCR）高达83%；中位缓解持续时间（DOR）达到17.9个月。

　　索托拉西布作为针对KRAS G12C突变肺癌的创新靶向药物，为患者带来了新的治疗选择。索托拉西布sotorasib仿制药已在孟加拉、老挝等国家上市，如：老挝元素制药的Sotocare，老挝联合制药的Sotokras，孟加拉珠峰制药生产的sotoxen，孟加拉齐斯卡制药的Sotakras，老挝大熊制药的SOTOLDX，老挝卢修斯制药的LuciSot，如需购买，可登录印度全球药房中文官网：www.ingpharma.com下单，www.ingpharma.com是印度全球药房（ING药房）的唯一官方中文网站，若有疑问，可咨询ING药房客服。